1） Hayashi, Y et al. 投稿中2） Asada, S., Goyama, S., Inoue, D., Shikata, S., Takeda, R., Fukushima, T., Yonezawa, T., Fujino, T., Hayashi, Y., Kawabata, K.C., Fukuyama, T., Tanaka, Y., Yokoyama, A., Yamazaki, S., Kozuka-Hata, H., Oyama, M., Kojima, S., Kawazu, M., Mano, H., and Kitamura, T.: Mutant ASXL1 cooperates with BAP1 to promote myeloid leukemogenesis. Nat. Commun., ■: 2733, 2018.3） Nagase, R., Inoue, D., Pastre, A., Fujino, T., Hou, H-A, Yamasaki,N., Goyama, S., Saika, M., Kanai, A., Sera, Y., Horikawa, S., Ota, Y., Asada, S., Hayashi, Y., Kawabata, K.C., Takeda, R., Tien, H.F., Honda, H., Abdel-Wahab, O. and Kitamura, T.: Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation. J Exp Med., ■■■: 1729-1747, 2018.4) Kawabata, K.C., Hayashi, Y., Inoue, D., Meguro, H., Sakurai, H., Fukuyama, T., Tanaka, Y., Asada, S., Fukushima, T., Nagase, R., Takede, R., Harada, Y., Kitaura, J., Goyama, S., Harada, H., Aburatani, H. and Kitamura, T.: High expression of ABC-G2 induced by EZH2 disruption plays pivotal roles in MDS pathogenesis. Leukemia, ■■: 419-428, 2018.5) Inoue, D., Kitaura, J., Togami, K., Nishimura, K., Enomoto, Y., Uchida, T., Kagiyama, Y., Kawabata, K.C., Nakahara, F., Izawa, K., Oki, T., Maehara, A., Isobe, M., Tsuchiya, A., Harada, Y., Harada, H., Ochiya, T., Aburatani, H., Kimura, H., Thol, F., Heuser, M., Levine, R.L., Abdel-Wahab, O. and Kitamura, T.: Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations. J. Clin. Invest., ■■■: 4627-4640, 2013.■■■■■東京大学 医科学研究所 先端医療研究センター5. 白血病治療モデルにおける白血病幹細胞動態と抗腫瘍免疫の解析分子標的療法を中心とした治療法の進歩に伴って造血器腫瘍の予後が改善した。なかでも慢性骨髄性白血病や多発性骨髄腫の治療成績はBcr-Abl阻害剤やプロテオソーム阻害剤の出現によって著しく改善した。DNAメチル化阻害剤の開発によって骨髄異形成症候群患者の症状も改善した。しかしながら急性骨髄性白血病（AML）の治療については30〜40年前から骨髄移植以外に大きな進歩がなく予後の改善は十分ではない。我々は腫瘍抑制遺伝子p53を標的とした治療がAMLの治療として有望と考えた。p53は固形癌の半数以上で遺伝子変異により不活化されているが、AMLなどの造血器腫瘍においては変異が認められるのは5〜10%程度と少ない。しかしながら、半数以上のAMLで発現量の低下などでp53の活性化が抑制されており、1/3のAMLでp53をユビキチン化するMDM2の高発現が認められる。そこでMDM2-p53結合阻害剤を利用し、p53を安定化することが良い治療戦略と考えた。p53の発現が低下することが知られているMLL-AF9によるマウス白血病モデルにMDM2-p53結合阻害剤DS-5272の投与を行ったところ著明な治療効果が認められた。しかしながら治療後のマウスでも骨髄ニッチ近くに白血病細胞が残存し、必ず白血病が再発する（図）。残存細胞ではHIF1α経路が活性化され、PDL1発現が高いことが判明した。HIF1α阻害剤、PD1/PDL1抗体の併用はMDM2阻害剤による治療効果を増強した。興味深いことにMDM2阻害剤による治療効果は免疫不全マウスでは減弱することが判明した。このことはp53活性化で細胞死を誘導する本治療においても抗腫瘍免疫の存在が必要であることを示している。また、本モデルにおける抗腫瘍免疫の主役がT細胞ではなく、NK細胞であることも判明した。9
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